Agymosás minden éjjel – de csak ha alszol!

Erre a TED videóra Évika hívta fel a figyelmemet, aki 2014 őszén kezdte el egyetemi tanulmányait Glasgowban a neuroscience, magyarul az idegtudomány területén. A véletlen úgy hozta, hogy a 2014 szeptemberében készült és 2015 januárjában már 2 millió ember által megnézett videó lefordítatlan volt még, ezért nyomban lecsaptam a magyarítására. Íme:


Jeff Iliff idegkutató TED-előadásának hivatalos összefoglalója:

Az agy testünk teljes energiaellátásának egynegyedét használja fel, noha a tömege csak két százalékát teszi ki a test egészének. Hogyan képes ez az egyedülálló szerv hozzájutni az életfontosságú tápanyagokhoz, és – ami talán még ennél is fontosabb – hogyan képes megszabadulni a szennyező anyagcseretermékektől? A legfrissebb kutatási eredmények szerint a válasz az alvással lehet kapcsolatban.

Mielőtt továbbolvasnád a bejegyzést, nézd meg a videót – nincs 12 perc az egész  –, nehogy lelőjem a poént!

A béta-amiloid – fehérjének kicsi, gondnak néha nagy

A bejegyzés végén találsz néhány linket, melyek háttér-információt tartalmaznak a béta-amiloid nevű peptiddel kapcsolatban. Ezt, ha jól számolom, 9-szer is említi az előadó 8:34 és 10:18 között, tehát nyilván fontos dolog. Hogy pontosan mire jó a "normális" béta-amiloid, amelyik nem okoz Alzheimer-kórt, és miért termelődik a szervezetben, arra nem sikerült rájönnöm az internetes forrásokból. A szerkezetére több eltérő képet is találtam, de csak ez az egy olyan, amelyiket jogszerűen közölhetek. Mindenesetre nem vennék rá priont, hogy ez az igazi szerkezet (ha létezik egyáltalán egyetlen stabil konformációja vizes közegben):

A béta-amiloid kb. 40 aminosavból álló polipeptid. [Source of the picture: Wikimedia]

A zöld szín a peptidlánc gerincét jelzi, a kovalens kötést alkotó [-C-C-N-] egységek sorozatát, a lelógó "díszek" pedig a különböző aminosavak oldalláncai. A vékony kunkori zöld vonal a peptidgerinc szabadon mozgó részét jelenti, amelyet nem merevítettek ki a másodlagos szerkezet kialakulásáért felelős hidrogénkötések. A szalagként ábrázolt jobbmenetes spirál a peptidgerincnek azt a részét mutatja, amely úgynevezett alfa-hélix (alfa-spirál) alakban rögzült a hidrogénkötések miatt.

Az alfa-hélixet a peptidlánc CO és NH csoportjai közt kialakuló hidrogénkötések formálják merev szerkezeti elemmé.  Figyeld meg, hogy az R-rel jelölt oldalláncok, melyek a 20 aminosavat megkülönböztetik egymástól, kifelé állnak a hélix tengelyéhez képest, szabaddá téve a belső teret a hidrogénkötések számára. Az ábrán nehezen követhető, de a hidrogénkötések szabályos rendben sorakoznak a hélix tengelye mentén. Ha egy (N-H)-(C=O) peptidkötést kiszúrsz magadnak, akkor biztos lehetsz abban, hogy az N-H hidrogénje olyan C=O oxigénjével alkot hidat, amely felfelé haladva éppen a 4. (tehát a hárommal fentebbi) peptidkötés része. Így egy szabályos jobbmenetes csavar jön létre, kb. 3,6 aminosav egységnyi menetemelkedéssel. [Source of the original picture: Wikimedia]

A normális béta-amiloid monomer ábrázolt szerkezetéből hiányzik egy másik gyakori merev strukturális elem, a béta-redő vagy béta-lemez. A béta-redő esetében a hidrogénkötések két távolabbi pepdidláncrészlet között alakulnak ki. A részletek állhatnak azonos irányban (paralel) vagy ellentétesen (antiparalel). A következő ábra egy antiparalel esetet mutat két hidrogénkötéssel:

Antiparalel béta-redő, ahogy a nyilak mutatják. Piros g●lyó: oxigén (O), kék g●lyó: nitrogén (O). A redő lehet sokkal hosszabb is. Ilyenkor szokták béta-szálnak is nevezni. [Source: Wikimedia]

A béta-redőt ennek ellenére meg kell említeni, mert a plakk úgy alakul ki a béta-amiloidból, hogy az alfa-hélixek kitekerednek, és az egyes béta-amiloid molekulák peptidláncai hosszú, egyenes béta-szálakként "összeragadnak" a hidrogénkötések miatt, és fonalas szerkezetű rétegeket alkotnak egymáson. Perczel András előadásából kiderül (lásd az Alkímia Ma linket), hogy a fehérjeaggregációs betegségek, más szóval az amiloidózis hátterében (Alzheimer-kór, II-típusú cukorbetegség, Parkinson-kór stb.) ugyanez a fajta szerkezet áll, melyet általában véve amiloidlerakódásnak hívnak, függetlenül attól, hogy milyen fehérjéről van szó. A pókfonál szintén béta-szálak aggregációjának tekinthető.

A béta-amiloid esetében a plakk kialakulása azzal kezdődik, hogy több béta-amiloid molekula oligomerré áll össze (monomer: egy izé, oligomer: több izé, polimer: sok izé), és közben elromlik – gondolom, "bétásodik" – a szerkezetük. Ez az oligomerféle volna tehát a megbetegítő "ágens", mely nagyjából úgy szaporodik aztán, ahogy lentebb a prionnál leírtam, vagyis a hibás szerkezetű molekula a maga torz képére formálja át a normálisat, ha találkozik vele. Kézenfekvőnek tűnik számomra, hogy az oligomerképződést elősegíti a nagy monomerkoncentráció. Tehát az "agymosás", mely alvás közben eltakarítja az agyból a béta-amiloidot, már csak ezért is hatásos megelőzés lehet. (Megyek is mindjárt aludni :)

Az alvásdiagnosztikai link közvetlen kapcsolatban van az előadással, ám az előadó sokkal óvatosabban fogalmaz, mint a hivatkozott oldal szerzője teszi. Nem állítja, hogy kauzális (ok-okozati) kapcsolatot van az alváshiány és az Alzheimer-kór között (bár a várakozása nyilvánvaló), csak korrelációt állapít meg közöttük (amit összefüggésnek nevez). Ez korrekt és felelősségteljes hozzáállás egy kutató részéről. A kauzalitást ugyanis sokan összekeverik a korrelációval. Javaslom, nézd meg Ionica Smeets szellemes előadását a kérdésről. A címe: Kauzalitás és korreláció: a keverés kockázata.

Prion – a béta-amiloid apropóján

Évika nemcsak idegtudományi érdeklődésénél fogva ajánlotta nekem a videót, hanem aggodalomtól vezérelve is, tudván, hogy keveset alszom, s ezért aggódott értem, hogy "Mamika" sorsára jutok. (Anyukámat hívták így legfiatalabb gyermekeim, akik az anyjukat Maminak szólították.)

Bizonyos jeleit már magam is érzékelem szellemi erőm fogyatkozásának, de plakkos agyammal, egy kis internetezés segítségével, még így is sikerült megértenem pár dolgot a prionról, miközben utánanéztem a béta-amiloidnak.

A prion (fertőző protein: protein + infection) fel sem merül a TED előadásban. Nem csoda: ég és föld a kettő. A prion 200+ aminosavból áll, tehát elég nagyocska, a béta-amiloid pedig csak kb. 40-ből. És mégis van bennük valami közös.

Az egyik közös dolog a béta-amiloid és a prion tulajdonságaiban az, hogy mindkettő átmegy a vér-agy gáton. A másik közös dolog: ha a szerkezetük elromlik, mindkettő súlyos bajt okoz.

Sokáig rejtély volt számomra a kergemarhakór (melyet a prion okoz, tehát egy szimpla fehérje, nem pedig vírus, mely nukleinsavat is tartalmaz), mert azt hittem, hogy a polipeptidek fennakadnak a vér-agy gáton. Most utánanéztem jobban, és kiderült, hogy nem: meredeken csökkenő eséllyel ugyan (pontosabban: mind kisebb gyakorisággal), de a nagyobb molekulák is átjutnak rajta. Ha ez nem lenne így, nem működne a videóban tárgyalt "agymosás", és nyugodtan meg lehetne enni a kergekóros marha húsát akár nyersen is. Feltéve persze, hogy csak az agyat károsítja a prion, más szöveteket nem.

Az persze az még mindig bökkenőt jelentett számomra, hogy kerül be egyáltalán a szervezetbe egy ekkora polipeptid, anélkül, hogy a pepszin (fehérjebontó enzim) darabokra szedné a gyomorban. Rákerestem erre is, és kiderült, hogy PrP^Sc forma, a prion protein kórokozó változata, rendkívül ellenálló a proteázokkal és az ásványi savakkal szemben.

A prion ártalmatlan PrP^C konformációja (lásd az alábbi ábrán balra) 43% alfa-hélixet (zöld jobbmenetes spirál) és csupán 3% béta-redőt (piros nyíl) tartalmaz. Ezzel szemben a fertőző  PrP^Sc  konformáció (jobbra) csak 30% alfa-hélixet, ellenben 43 béta-redőt tartalmaz (az egyenes béta-szakaszok itt laza béta-hélixet, azaz balmenetes spirált alkotnak).

Balra a normális prion, jobbra a rosszul feltekeredett, kórokozó prion [Source of the picture: MicrobeWiki]

A prionfertőzés nagyon érdekes mechanizmussal zajlik. A megbetegítő forma olyan enzimként hat, amelyik a maga képmására alakítja át a szervezetben található ártalmatlan  formát. Az alábbi ábra a két feltételezett mechanizmus közül az egyszerűbbet mutatja:

A fertőzés terjedésének, vagyis az ártalmas prion forma "szaporodásának" egyik lehetséges mechanizmusa. A piros p●nt az ártalmas alakot, a zöld  p●nt pedig az ártalmatlant jelenti. [Source: Wikipedia]

Linkek

• A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β (az előadás unalmasított verziója, azaz egy eredeti szakcikk a témáról Iliff és munkatársaitól, 2012-ből)
• Amyloid beta (cikk az angol Wikipediában a béta-amiloidról)
• Protein Structure and Function (tömör és jó leírás az alfa-hélixről és a béta-redőről, angolul)
• A fehérjék janus-arca: végzetes változások (Perczel András előadása az Alkímia Ma 100., jubileumi ülésén, 2015.02.19.-én; érdemes visszalátogatni a helyre, mert előbb-utóbb felkerül a videó és a prezentáció is a Hálóra)
• A béta-amiloid az immunvédekezésben játszhat szerepet (2010-es cikk a medicalonline oldalán)
• Az Alzheimer-kór okai (2014-es cikk a WEBBetegben)
• Alváshiány és Alzheimer megbetegedés (2009-es Science cikk kivonata a Korszerű Alvásdiagnosztika és Terápia oldalon)
• Amyloid-β Dynamics Are Regulated by Orexin and the Sleep-Wake Cycle (az előző hivatkozásban kivonatolt teljes Science cikk angolul)
• Instant insight: Alzheimer's: untangling the facts (rövid cikk a ChemicalBiology oldalon az Alzheimer-kór és a béta-amiloid kapcsolatáról)
• Prion (oldal a magyar Wikipédiában)
• PRNP (oldal az angol Wikipediában a prion proteinről)
• Mad Cows, Kuru and You! (a Stanford Egyetem oldala a kergemarhakórról és a kururól néhány képpel a "jó" és a "rossz" prionról)
• Prions and Encephalopathies (cikk a MicrobeWikiben a prionok és az agybetegségek kapcsolatáról)
• Amyloid (cikk az angol Wikipediában az amiloidokról, azaz olyan elromlott térszerkezetű fehérjékről, amelyek rostos/szálas lerakódásokat okoznak a szervezetben; a prionok is ilyen fehérjék)
• Béta-redők stabilitásvizsgálata párkorrelációk statisztikai és kvantumkémiai modellezésével (diákköri dolgozat a béta-redő és az aggregátumbetegségek kapcsolatának ügyes összefoglalásával)
• Transport of prion protein across the blood–brain barrier (2009-es cikk arról, hogyan képes átjutni a prion a vér-agy gáton)
• Vér-agy gát (részlet a magyar Wikipédiában, melyből kiderül, hogy nincs abszolút átjárhatatlanság a polipeptidek számára, a kisebbek bizonyos valószínűséggel átjuthatnak: minél kisebbek, annál könnyebben)